杭州捷诺飞董事长徐铭恩：集成化生物3D打印技术与功能生物材料

下面有请徐铭恩，杭州捷诺飞生物科技股份有限公司、浙江省医学信息与生物三维打印重点实验室，演讲的主题是：集成化生物3D打印技术与功能生物材料研究进展。
   
    徐铭恩：尊敬的各位教授，各位专家，各位医生，首先上午好！再次代表捷诺飞感谢大家的到来，也欢迎大家的到来！接下来由我来跟大家讲述一下我们的工作。
    讲讲我们的装备和材料领域我们的一些思考和一些尝试。
    一个是3D生物打印材料，一个是的设备，只有这两个条件具备的情况下，参加做一些创新的研究。
    前面有一些学者提了一些问题，当前临床转化必须解决的一些关键问题是什么？我们有这么一个总结，我们觉得是这样四个问题是目前要做临床转化必须解决的关键问题。
    第一个是目前我们的装备是没有办法批量化的打印品质稳定的医疗制品。
    第二个是缺少跟打印技术匹配的生物墨水，我们现在用的墨水是传统的GLA、FD早就批准的材料，等一下这个领域的话由危岩教授做深入的研究。
    第三个是打印模型对组织功能仿生重建效果差。
    第四个是打印组织成制品缺医疗评价与控制标准。从我们捷诺飞来说，或者说这个团队来说，我们的主要关注前面两个问题，一个是怎么样去批量化的打印品质稳定的医疗制品，还有是生物墨水。
    从趋势来说，从通用型的装备到专用的3D生物打印，还有生物墨水，从最早的非生物相融性到生物相融性，到可降解的，可专用的转化。
    我想回顾一下他们发展的历程，有更好的可以来展望未来发展的情况。
    最早的医疗领域3D打印装备没有专用的装备。普通的FDN的打印机把它应用到医疗的领域，就可以直接在医疗领域里面产生应用，随着学科的发展，有一些特殊的应用需求提出来的，比如说活细胞，现有的打印机是不具备的。一开始的时候是对常规的打印机进行改装，比如说我们标志性的一些工作，这个是（英文）大学的，他们把一个喷头进行了一个改装，变成了每一个地方都喷射还有活细胞的墨水。我在每一层生物的纸上打一个圆圈，一个一个点起来，这个是从早期的从传统的打印机上进行一个改正。
    随着这个工作开始之后，还有其他的工作，比如说基于通用性三维运动平台改装3D生物打印机，要做一个低温的装置，我就给它做一个低温的盒子在上面，当然也有慢慢的更为复杂的一些。
    （图示）这个是早期的基于气动的，跟（英文）基础上有传承关系的一个平台。这个是在美国的我参与过这个项目，它把很多的项目装在一个喷头上。早期的打印平台，首先第一步它完成了一些3D生物打印技术一些基本的理论地基本的技术的积累。
    随着整个技术的发展，一开始是搞生物技术的人用，二是这样的装备是不稳定的，以我当年的工作为例，我们有一次成功的打印，可能整个装备要调上好两天，然后打印出来不稳定，出问题了。这这个发展，专业化的3D生物打印装备开始慢慢的浮现出来，最早的进行商业化的产品是德国的，德国在1999年的时候，两位大学的教授他们提出了一些方法，大概在2003、2004年的逐步的推出这个产品。它可以打水凝胶，也可以打活细胞。
    在那个阶段一些新的打印技术也在逐步的往里面发展，比如基于激光的三维打印技术，传统的技术比如说我们前面说的微低喷射的。激光也有两种方案，这种方案是它把材料和细胞捆在一起，激光素打在材料和平板的中心，那个地方的材料就被气化，把前面的材料喷射出去。这个工作是用来修复人的皮肤的一些工作。
    总的来说，无论是激光也好，还是微低喷射也好，有两类，一类是产生气泡的，产生气泡的过程中对皮肤的损伤比较大，还有一种是压电的。这几种方式在应用中都各有优点和缺点。从打印的速度来说，也许气出（音译）是最快的，微低和激光的方法相对慢一点，同时对细胞的损伤率也是最小的。
    对于精准性的追求，最高的追求是单细胞的打印，在过去的十多年中，大致经历了两种技术的类型，一种是我们早期的，我们在2006年做过的，用光镊的技术捕捉细胞，然后把它运送到相应的位置上去。但是当时也遇到一些问题，因为你要产生足够的光压，对细胞的损伤比较强。去年有一种新的技术叫声波电，用它来捕捉细胞。从它展现的结果来看，声波电的结果对细胞的损伤性是比较小的。
    总的来说高精度就会带来另外一个问题，通量比较低，你分辨率越高，意味着你的制造速度越慢。我们在真正的打印过程中，高精度的地方也需要，低精度的地方也需要。我们在打印的过程中，把两种结合起来，你既可以做高精度，也可以做低精度。精度是一个追求，多通道也是一个追求，意味着你在单位时间或者说空间里面打造更多种不同的材料和细胞。
    在多通道的发展来说，我们把它分成两种发展模式，一种是大家看到的左边的发展模式，我们称之为并列悬挂式，在运用的悬挂臂上，你想要两个通道就挂上两个喷头，想要三个通道就挂上三个。并列式的悬挂方法有什么好处呢？第一个是在上面打几个孔，第二个是并列的时候两者之间的切换速度是比较快的，跟正常的打印速度差不多的，但是带来的问题是要探讨的。
    独立切换式国际上有两家团队使用，一个是德国的，一个是我们的团队。有什么不好的地方呢？带来的最大的问题是开发难度增加的，你想到每一个喷头都要独立的抓取，整个抓取的过程你要涉及到气电液的整个的切换。第二个会带来温度的控制。好处是，我们当时开发独立切换的方式，还是觉得它有它特殊的好处，这个好处总结起来这么几点：
    第一个是每一个喷头之间的参数控制非常的独立，跨度很大。它的打印原理可以发生改变，有一些是气动的，有一些微低喷射的。
    第二个独立切换，问到独立切换可以做到多少的通道，它的通道数是不受限制的，只要你把它帮这把喷头库及时地换掉，就可以不受限制。
    它可以多种原理同步的复合打印，这个也为后面的高通量集成化带来可能。
    围绕这种集成化的打印技术，去年安东立（音译）做了一个整合性的3D生物打印，它整合了几种不同类型的喷头，有打细胞的，有用PCL的，还有经过光学检测这些，但主要是一个监测的镜头。通过这个方式做了整合性的打印，它打两种材料，一个是含细胞的水凝胶材料，同时拥有了两种材料的特性。我们可以做颅骨的修复，软骨的修复，肌肉组织的再生，这个工作非常的好。
    从以上发展的历程来看，也是我们团队在做装备时候的一些想法。我们希望把装备做多通道、集成化这个方面发展，这个是我们最新的装备。我们的喷头有这个连续进出的，有打细胞的，有高温的，也有光固化的，我们有一个聚焦点在头上，可以保证材料出喷头的一瞬间就被固化掉，在空中打印出一个框架来。其他的就像美国、德国、瑞士。
    随着往下发展，又有一个问题，是对3D生物打印来说非常的重要。就是说数字化的制造使得我们可以定制化的，在线的现场的制造产品。但是我们知道要想精准的制造，从控制论的情况来看，精准的控制必须有返回，但是现有的打印技术是没有返回，也就意味着你制造出来的产品好与不好都是需要检测的。下一步把在线的检测技术整合到我们的装备上去，我们开发了一套检测的系统，主要是基于光学的OCT的分析系统，我们进行了一整套在线的技术。然后对它进行重建，对我们的算法进行分析，直接分析它的连通率等等这些参数。
    这个是我们重建的一些数据，可以看到我们可以时时的在线的观察到我们的打印的组织，内部的情况，它会把通道的结构改变掉，我们的能够检测到，是否就可以优化我们的打印呢？这是我们做的一些分析，我们发现我们设计的结构和打印结构之间是有很大的差异的，特别是对于高弹性的水凝胶来说，首先它必须是线性的，水凝胶的打印过程中，我们发现这种改变的是线性的，可以被我们控制。
    我们有一个迭代返回的控制体系来控制我打印的治疗，我们能够把之间的差异提升到一个非常小的水平上，当然这部分数据是我们去年的，它跟我的设计结构之间可以到10%以内的差异。这也就为我们的后面的数字化精准制造提供了可能，在这个装备的基础上，我们也研究了一些材料，我们的关注点主要在第三和第四层次，具有生物相融性的可降解的材料，我们团队也建立了一系列的材料体系，很多的高分的材料，可以自己合成。并且围绕3D生物打印的需求，设计专有的结构，以及分子量，嵌段比例，也有自己合成获得了一个植物的医疗器械的产品。大家有可能的话也可以用我们的材料，我们一起来做点工作。
    围绕这些材料我们做了很多的工作，包括无机材料，有机高分子生物材料。把这两种加在一起，我们可以进行人工骨的制造。这个是我们的早期的一些研究，在微观上所设计的孔道的结构可以诱导我的深层，每一个孔道在我的两周的时候，我自己的通道中都有血管走过，到了三个月的时间，整个软骨就非常的好。
    （图示）这个是我们的支持往院士做的工作，他们也做了一些工作，因为3D生物打印可以设计不同的通道的大小、直径，以及相应的结构，这个也跟骨的生成有关系。我们也做了肝组织的打印，也围绕它的结构与它的活性的之间的关系，也测了整个周期内的细胞的生长情况，以及它相应的蛋白等等。把这个东西用于药物的筛选，证明我们的模型更接近体内组织的情况。
    最后我做一个总结，
    第一、3D生物打印未来的发展方向是从非专用设备、专用设备向高通量集成化专用装备方向发展。
    第二、生物3D打印材料研究方向从无生物相融性材料、生物相融性材料，可降解生物相融性材料向打印专用生物材料方向发展。
    第三、生物3D打印涉及生命科学、医学、材料等学科、需要具备系统技术基础，需要医工合作、多学科交叉，一起推动这一新技术在医院的研究，转化和推广应用。
    谢谢大家！