【解析】生物3D打印技术的应用现状和发展趋势

3D打印（又称“增材制造”）已成为推动新一轮技术创新和产业变革的重要力量。生物医疗领域以其需求量大、个性化程度高、产品附加值高的特点，成为3D打印技术的重要应用领域。目前，生物3D打印技术已经被应用于术前规划、体外医疗器械、齿科、金属植入物等领域，未来将向可降解体内植入物和3D打印生物组织/器官等方向发展。

一、 生物3D打印内涵和发展现状
1.生物3D打印内涵
生物3D打印是基于离散-堆积成形原理，以活细胞、生物活性因子及生物材料的基本成形单元，设计制造具有生物活性的人工器官、植入物或细胞三维结构的技术，融合了制造科学与生物医学，是一项具有交叉性和前沿性的新兴技术。生物3D打印技术主要包括3个技术范畴。一是基于生物医学影像数据重建或设计三维立体数字化模型并3D打印成形技术，可应用于术前规划、外科整形和手术导板等领域，满足个性化需求；二是基于仿生的多尺度生物复杂结构设计和建模，建立具有多尺度复杂结构，并满足成形制造能力的生物系统模型；三是组织支架和类组织结构体的生物制造技术，包括基于生物材料3D打印的组织支架制造技术、基于直接细胞受控组装的含细胞类组织结构体的制造技术、用于再生医学和病/药理学研究的细胞/器官打印技术和细胞/组织/器官-芯片制造技术等。

2.生物3D打印发展现状
3D打印技术可满足个性化、小批量、大规模的医疗需求，已经广泛应用在体外医疗器械制造领域，现正向着个性化永久植入物、临床修复治疗和药物研发试验等领域扩展，未来将致力于生物组织、器官的直接打印。据Wohlers Associates统计显示，2015年3D打印技术在全球范围内医疗/牙科领域的应用量为12.2%，位列3D打印技术的第5大应用领域。

世界各国纷纷将生物3D打印技术作为未来战略发展的重点方向，抓紧布局。2011年，美国国防先进研究项目局（DARPA）立项支持工程制造三维人体组织结构的体外平台，包括循环、内分泌、胃肠道、免疫、外皮、肌肉骨骼、神经、生殖、呼吸、泌尿系统10大生理系统，并计划将其用于体内。2016年，日本厚生劳动省下属的中央社会保险医疗理事会，用于辅助医疗和手术的3D打印器官模型的费用将属于标准医疗保险支付范围，推动3D打印技术在医疗领域的应用。

我国高度重视生物3D打印技术与产业的发展。《国家增材制造产业发展推动计划（2015-2016年）》将医疗领域增材制造作为重要发展方向。科技部首先启动的“十三五”国家重大科技专项中，生物3D打印列入生物医用材料研发与组织器官修复替代、干细胞及转化研究、增材制造与激光制造等3个专项。

近年来，我国生物3D打印成果不断获得突破。2014年，清华大学机械系孙伟教授领衔的生物制造团队在世界上首次通过3D打印技术构建出子宫颈癌Hela细胞体外三维肿瘤模型，成果发表当天获得英国广播公司（BBC）的直播视频采访。清华大学化学系刘冬生教授与英国瓦特大学Will Shu教授合作，首次实现了DNA材料的三维生物打印，其合作成果共同发表于2015年自然杂志《Nature》，并作为学术亮点报道。北京航空航天大学张德远团队在仿生制造领域，包括仿生表面、仿生结构等工作成果多次在《Nature》等国际期刊发表。

二、 生物3D打印技术的应用现状
3D打印技术可实现个性化、非均质的复杂生物结构成形制造，可应用于体外医学仿生模型、个性化植入器件、组织工程多孔支架以及细胞三维结构体的制造或构建过程，并在个性化诊断与治疗、定制式医疗器械、再生医学治疗以及病理/药理研究、药物开发和生物制药等领域发挥重要作用。

1.应用层级分类
根据材料的生物学性能和是否植入体内，清华大学生物制造中心将生物3D打印技术分为5个应用层次，并被业内广泛接受。

第1应用层级是无需考虑生物相容性的非体内植入物，用于3D打印成形个性化医疗器械和生理/病例模型，主要应用于术前规划、假肢定制等领域。第2应用层级是具有良好生物相容性材料的永久植入物的制造，应用领域包括人造骨骼、非降解骨钉，人工外耳、牙齿等。第3应用层级是具有良好生物相容性和可降解性生物材料的组织工程支架的制造。组织工程支架不仅需要具有良好的生物相容性，能够支持甚至促进种子细胞的增殖分化和功能表达，同时支架材料需要适当的降解速率，在新组织结构的生成后，支架降解为可被体内完全吸收或排除的物质，应用领域包括可降解的血管支架等。第4应用层级是细胞3D打印技术，用于构建体外生物结构体。将细胞、蛋白及其它具有生物活性的材料作为3D打印的基本单元，以离散堆积的方式，直接进行细胞打印来构建体外生物结构体、组织或器官模型。第5应用层级是体外生命系统工程。通过对干细胞、微组织、微器官的研究，建立体外生命系统、微生理组织等。体外生命系统工程的研究不仅使生物制造学科拓展到复杂体外生命系统和生命机械的构建及制造，也是细胞3D打印、微纳及微流控芯片技术、干细胞技术和材料工程技术等诸大学科的进一步大交叉。

2.应用领域
目前，生物3D打印技术在前2个应用层级获得了一定应用。在术前规划领域，3D打印技术已经帮助众多医生进行了手术模拟，提升了手术效率和治疗的成功率。广州迈普再生医学科技有限公司根据患者医学影像，利用3D打印技术为医生提供了患者的头颈部肿瘤模型，通过术前规划助力手术获得成功。湖南华曙高科技术有限责任公司（以下简称“华曙高科”）与中南大学湘雅医院、长沙市第三医院合作，利用3D打印技术成功实施术前规划、手术模拟等患者辅助临床治疗2000多例，手术时间可节约1/3以上，相关应用技术已处于国内领先水平。

在体外医疗器械领域，3D打印个性化手术导板的应用提高了治疗成功率和手术精度，个性化矫形器械提升了矫正的效果。中南大学湘雅医院借助华曙高科的3D打印髋关节模型和3D打印髋关节截骨导板，成功实施40多例髋关节置换术，摆脱了该类手术对医生临床经验的高度依赖，治疗成功率达到100%。北京易加三维科技有限公司（以下简称“易加三维”）采用数字化步态采集对患者足底数据进行动静态采集，结合3D打印设备制作矫形鞋垫，起到了良好的矫形效果。

在齿科领域，3D打印义齿实现了精准种植，个性化矫正牙套提高了矫正的精度和牙套的美观度。易加三维和北京三帝科技股份有限公司等利用激光选区熔化（SLM技术）生产的个性化义齿，提高了牙科植入物与患者牙床的贴合度。上海正雅齿科科技有限公司利用上海联泰科技有限公司的SLA设备，为数万患者提供高效率、高精度的3D打印隐形牙套定制服务。

在骨科领域，骨骼修复技术已趋于成熟，并在各大骨科医院获得普及。2015年7月，由北京大学第三医院和北京爱康宜诚医疗器材有限公司联合研制的3D打印人工髋关节植入体获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，这是我国首个3D打印人体植入物。2016年7月，基于三维精准构建技术研发的脊柱椎间融合器正式获得了CFDA批准，这也是我国首例获得CFDA上市许可的金属3D打印椎间融合器产品。西安铂力特激光成形技术有限公司生产的钛合金肱骨、肋骨、关节补片等体内植入物成功应用于临床，术后患者恢复情况良好。

对于后3个层级的应用，是未来生物3D打印技术的发展方向和趋势。清华大学机械系生物制造实验室率先在国内开展相关研究工作，并取得了一系列进展：针对关节软骨损伤治疗，基于低温沉积三维制造的骨软骨一体化支架在山羊体内进行了6个月的动物实验，修复效果良好；基于RP溶芯-涂覆工艺，实现了多层多分支血管支架的成形；可降解冠状动脉支架的3D打印技术实现了血管支架的个性化定制，即将开展动物实验；宫颈癌Hela细胞体外三维肿瘤模型的研究工作一经发表，便获得了英国广播公司等权威媒体的高度关注。此外，四喷头生物3D打印设备和生物反应器等领域的研究工作也取得了进展。与此同时，商业化生物3D打印公司也推出了相关产品。2014年，美国Organovo公司宣布通过生物3D打印的肝脏exVive3D进入上市前的临床试验，并计划向医药公司出售3D打印肝脏。上普国际生物科技股份有限公司，从事生物三维打印创新性装备、生物墨水和高级生物3D打印产品研发及在精准医疗、高端医疗器械、体外药物筛选模型、个性化肿瘤治疗和组织工程产品制造中的应用。捷诺飞生物科技股份有限公司3D打印肝单元组织制品Regen-3D-liver，已经被Merck等制药公司用于药物临床前筛选。

三、我国生物3D打印发展瓶颈
1.标准体系不健全
标准体系的缺失严重制约生物3D打印技术的应用。虽然我国已提出3D打印领域的7项国家标准，但尚未建立起涵盖设计、材料、工艺设备、产品性能、认证检测等在内的完整的3D打印标准体系，在生物3D打印领域更是欠缺，未能架起技术和产业衔接、应用推广的桥梁，减缓了产业发展进程。

2.医疗准入制度门槛过高
医疗领域的市场巨大，但准入门槛过高很大程度上制约了生物3D打印产业发展。目前，3D打印体内植入物的审批时间过长，获得CFDA认证至少需要3～5年时间，错失行业发展的机遇。以人工膝关节市场为例，每年大约15亿元产值，5年的审批时间将使3D打印人工膝关节痛失75亿的市场。

3.政策支撑力度不够
目前，美国、日本已经将部分3D打印器械或植入物纳入医保报销范围，有力地推动了3D打印技术在医疗领域的应用。在国内，虽然湖南省已经率先将3D打印医疗手术模型相关内容纳入湖南省医疗服务收费条目，并在湖南省重点医院进行试点推广，但由于国家相关部门没有制定医疗3D打印技术应用的具体规定，医院无法将3D打印医疗器械或体内植入物等列入医保收费名录。导致生物3D打印技术的应用推广进程缓慢，个别病例必须应用3D打印相关产品时才由患者自行联系定制生产。此外，相关监管措施的缺失，也给行业发展带来极大隐患。

四、生物3D打印发展趋势
随着生物3D打印的发展和学科的进一步交叉融合，有可能在体外生命系统工程领域（即生物制造的第5层次）产生颠覆性的突破。从技术发展趋势来看，生物3D打印技术奠定了制造学从使用单一结构材料，到使用功能材料，生物材料和生命材料学科拓展延伸的科学基础；干细胞技术和生物/生命材料的发展提供了必要的基础材料；细胞3D打印提供了核心制造手段（打印高级生物学模型，编码生物学模型等）；而微纳技术、微流控芯片技术的集成可以制造高级仿生生物反应器，用于培养生命系统和生命机械装置。


1.3D打印干细胞和器官
基于细胞3D打印技术，利用胚胎干细胞、诱导性多能干细胞（iPS细胞）、新型生物墨水等细胞和生物活性材料，构建心脏、肝脏、胰腺、子宫、肺等大型功能性组织及器官，是目前研究的前沿和热点。这项技术为生物制造复杂组织结构来模拟病理微环境带来了新的机会。未来有可能为再生医学、肿瘤治疗研究、新药研发等领域带来颠覆性的影响。

2.3D打印体外微生理系统
体外三维组织/器官编码模型及体外微生理系统是一个新兴的研究理念和方向，可更好地提高药物测试的准确性并缩短药物开发周期。该技术基于3D打印技术、微制造技术等，利用生物微流体技术在芯片上模拟器官的活动和生理学特性。微流体技术不同程度地实现了心脏、肝脏、肺等系统的体外模拟。器官芯片和类人芯片从根本上改变药物检测的手段，并为新药研发带来颠覆性的变革，成为癌症、肿瘤等疾病研究新的手段和治疗方法。例如，新加坡国立大学HanryYu教授课题组建立了多通道的三维微流体系统应用于人体药物测试。该系统同时在一个芯片内模拟肝、肺、肾和脂肪4种组织，研究发现该系统呈现出与单独培养这些组织时不同的的特征，并贴近于体内真实情况。可见，体外微生理系统可更真实地模拟体内环境，在不远的将来成为动物实验的有效替代手段。

作者：陈鑫  李方正
工业和信息化部赛迪智库装备工业研究所