AI赋能生物3D打印走向再生医学临床应用

来源： 生物打印与再生工程

生物3D打印可以精准操控生物墨水，制造多尺度复杂结构，用于体内植入物和体外模型的构建。然而由于技术和成本限制，生物3D打印的临床转化在个性化设计和规模化制造上存在挑战。对此，本文提出了人工智能（AI）驱动的系统方法论。本文首先引入QbD（Quality by Design）理论框架，并归纳出AI用于生物3D打印的技术路线，包括多尺度多模态感知, 数据驱动设计,在线工艺控制。本文进一步描述了AI在3D生物打印各个关键环节的具体应用，包括生物墨水配方，模型结构，打印工艺，功能化调控。最后，本文探讨了AI技术发展的前景和挑战，以加速生物3D打印“从实验室到临床”的转化。

清华大学机械系2021级直博生张真睿为本文的第一作者，2023级直博生周显昊为共同第一作者，清华大学机械系张婷副教授、熊卓教授、方永聪助理研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划（批准号：2023YFB4605800）和国家自然科学基金（批准号：U21A20394，52305314）支持。

在再生医学领域，生物3D打印产品（BPP）的临床转化在以下两方面存在挑战：（1）个性化设计。BPP需要在多材料多尺度结构中模拟患者特异性，带来了巨大的参数设计空间，导致“有效性-经济性”矛盾。（2）规模化生产。目前BPP主要在学术实验室中研发生产，涉及大量手工操作；导致规模小、可重复性差、成本高昂、难以监管。

QbD（Quality by Design）是一种质量控制体系，强调通过事前设计控制质量，被广泛用于制药业。其核心概念主要包括关键质量属性（CQA）、关键物料属性（CMA）、关键工艺参数（CPP）、设计空间（DS）、控制策略（CS）、风险评估（RA）。AI驱动的QbD为生物3D打印临床转化的难题提供了解决方案。

图1 AI驱动的QbD用于生物3D打印

AI驱动的QbD框架
一、多尺度多模态感知   
在生物3D打印的各个操作单元（UO）中，多种传感器提供了多模态数据，用于获取感知对象的多尺度信息，主要为CQA、CMA、CPP。传统感知手段在精准性、快速性、经济性、可重复性、可扩展性等方面存在不足，阻碍了BPP的临床转化。对此，人工智能可以有效提升感知能力，体现在以下三个方面：（1）利用超分辨率重建、三维重建等技术，缓解“尺度-深度-分辨率”的矛盾，提升大尺度目标的感知分辨率，获取小尺度目标的三维空间信息；（2）利用多模态机器学习，促进多传感数据融合，提升对复杂对象的感知精度；（3）利用虚拟染色、自动分割等技术，减少和替代手动操作，降低主观误差、污染风险和成本，提升可重复性、安全性和经济性；同时，自动化的感知流程可以提升快速性和可扩展性。

图2 多尺度多模态感知

二、数据驱动设计
生物3D打印有多个UO涉及个性化设计。为此，首先对CMA/CPP与CQA间的潜在映射关系建模，接着以CQA为优化目标找到DS，最后进行RA。由于生物3D打印的高度复杂性，传统的设计范式难以解决，而基于机器学习的数据驱动范式具有巨大优势，体现在以下三个方面：（1）建模。监督学习方法可以对输入输出间的映射关系建模，通过主动学习流程还可以进一步降低成本、提高精度。（2）设计。通过智能优化算法或者逆向神经网络解决逆向设计问题，找到最优DS。（3）评估。可解释机器学习方法可以量化各输入对输出的影响以及各输入间的相互影响，以进行RA。

图3 数据驱动设计

三、在线工艺控制
为了避免工艺漂移引起的质量偏差，本文提出了AI驱动的在线工艺控制流程，主要涉及以下四类AI模型：（1）CPP/CMA设计模型：输入期望的CQA，输出最优的CPP/CMA；（2）CPP/CMA预测模型：输入在线传感器数据，输出当前CPP/CMA的匹配程度；（3）CQA/工艺预测模型：输入在线传感器数据和离线数据（CPP/CMA），输出CQA或者工艺的演变行为；（4）CS模型：输出CMA/CPP的修正指令。该流程可以有效控制质量，且具有可扩展性，有利于BPP的规模化生产。

同时利用上述AI模型，可以建立生物3D打印的数字孪生模型。在设计阶段，离线数字孪生模型可以在数字世界中快速执行大量虚拟实验。只需较少的实际实验以完成CMA/CPP的优化设计。在生产阶段，在线数字孪生模型通过监测数据和控制命令与实际生产过程链接。通过在数字世界中模拟工艺演变并预测结果，可以促进对工艺的深入理解和持续改进。

图4 在线工艺控制

总结与展望
人工智能为BPP的个性化设计与规模化生产提供了有效的解决方案，能够提升精准性、经济性、快速性和可扩展性。未来，人工智能技术几个可能的发展方向为：天然器官构建、主动学习与混合学习、集成全流程的自动化生产，以促进生物3D打印从实验室到临床的转化。

参考文献
Zhang, Z., Xianhao Zhou, et al., AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside. Bioactive Materials, 2025. 45: p. 201-230.
网页链接: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021