3D打印技术在骨肉瘤围手术期治疗中的应用进展

作者：张鹏（郑州大学附属肿瘤医院(河南省肿瘤医院)骨与软组织科）
来源：《肿瘤防治研究》杂志

骨肉瘤是一种原发性恶性骨肿瘤[1]，好发于股骨远端、胫骨及股骨近端[2]，年发病率约2/100万~3/100万[3]，恶性程度较高。虽然治疗技术在不断发展完善，但骨肉瘤患者预后较差，5年生存率仍约为70%[4]。骨肉瘤的治疗通常采用“术前辅助化疗-术中切除-术后化疗”的治疗模式[5]，但由于骨肉瘤发病部位涉及复杂的解剖结构，精准切除肿瘤并保留周围重要神经和血管，以及骨肿瘤切除后骨缺损的修复重建等方面均具有挑战性。其中保留近关节部位的正常骨与韧带等组织结构是提高四肢骨肉瘤患者保肢保关节成功率的关键环节。

3D打印技术通过术前精准设计三维数字模型，结合多种生物材料经过“逐层打印叠加”最终形成个性化的实体金属植入物。3D打印技术可“量体裁衣”般地适配不规则骨肿瘤切除后的“骨缺损”，达到良好肢体重建的治疗效果[6]。基于以上特点，3D打印技术在临床上的应用越来越广泛，在骨肉瘤的精准化治疗方面发挥越来越重要的作用。本文旨在对国际上金属3D打印个性化植入物在骨肉瘤围手术期的应用进展进行更新和述评，以推动骨肉瘤外科治疗的学科进步，更好地服务于临床。

1、3D打印技术在骨肉瘤术前的应用
与传统2D骨肉瘤患者影像数据相比，3D打印技术将患者病变部位转化为更立体、更直观的解剖结构，有助于外科医生更全面地了解病灶及周围复杂的三维结构，并提前精准规划病灶切除范围，从而达到进一步优化患者临床治疗方案。土耳其Ozturk等对10位外科住院医师进行3D模型手术经验的调查，发现3D模型扫描重建有助于医生确定骨肉瘤患者病变的具体位置、确切大小及周围毗邻结构的关系，为术前制定手术方案提供个性化指导，同时也为术中导航和多学科手术协作提供有效指导[7]。
通过3D打印制备的病灶实物模型有助于外科医生术前反复模拟手术操作流程以最终确定更有效精准的治疗方案，从而提高手术效率及降低手术风险。Cherkasskiy等通过3D打印技术制备股骨近端模型，在术前通过该模型反复进行模拟手术，使得外科医生对每例患者的病灶及手术切除部位可以提前进行全方位了解，促进手术高效安全进行[8]。Han等通过3D打印技术治疗股骨瘤段骨切除巨大骨段缺损，通过术前模拟手术确定优化治疗方案，术后27个月随访患者功能恢复良好，MSTS评分为28分，该研究认为外科医生通过3D打印模型提前进行术前规划、手术模拟等操作，可为患者提供更精准的手术方案[9]。相比于传统的CT、MRI影像学2D结果，3D打印假体将2D影像结果与3D技术相融合，使用高分子材料粉末喷涂、逐层堆积制造3D打印模型，模型可以清晰地展示肿瘤组织与周围重要血管神经的关系，有助于外科医生通过术前预演手术操作，于术中更精准完整切除肿瘤。

术前规划过程中设计的1:1假体模型以更形象的立体化方式展示骨肉瘤手术涉及的复杂解剖结构，可以辅助患者及家属对所患疾病直观的理解，也有助于外科医生术前更方便、更直接地与患者及其家属沟通手术操作大概的过程，有效提高医患沟通效率和效果。一项对45例腰椎退行性病变患者的调查评估结果发现，通过3D打印模型患者对病症的理解水平显著提高，同时患者的主观满意度显著提高[10]。

本研究中心将患者影像学资料与数字化技术结合构建精准、立体化3D打印模型，见图 1，更加直观地观察患者肿瘤区域及周围组织的三维结构，术前讨论肿瘤切除方案并模拟手术过程[11-12]，同时通过模型可以更直观地展示给患者及其家属肿瘤所在区域，使其更详细地了解手术部位，进而有助于积极配合手术治疗。以上研究提示3D打印技术作为一种数字化“医患交流工具”，有助于患者通过可感知的实物模型详细了解病症及治疗方案，有效减少医患纠纷，提高患者依从性，提升医疗效果，最终达到精准治疗的目的。

(绿色显示为肿瘤组织) (green area: sarcoma tissue)

图 1 患者3D打印重建数字化模型

2、3D打印技术在骨肉瘤切除术中的应用
近年3D打印技术在骨科领域的发展越来越迅速，不仅可以1:1重建患者病灶与重要血管、神经的毗邻关系，协助外科医生设计个性化手术方案，还可以从点、线的二维空间到面的三维空间精准定位，辅助外科医生精确切除肿瘤，保证“R0”切除，降低手术风险。马立敏等对23例股骨远端骨肿瘤患者的肿瘤位置及毗邻重要结构进行3D打印重建，通过模型进行术前手术模拟并设计截骨导板，成功引导术中截骨，精准切除肿瘤，术后随访结果发现全部病例手术区域无复发、无感染，Enneking评分系统评价结果为16例优，5例良[13]。付军等通过3D打印截骨导板完成肿瘤切除手术，术后检查肿瘤精准切除，局部无肿瘤残余迹象，且重建效果良好[14]。一项基于3D打印截骨导板进行保肢手术的回顾性分析结果显示，截骨面和肿瘤的实际距离与计划距离之间最大差距不超过3 mm，表明通过3D打印截骨导板完整切除肿瘤的精准性大幅提升[15]。Wong等通过计算机辅助导航与3D打印导板结合对3例骨肉瘤患者进行精准的肿瘤切除手术，最大平均偏差为(1.64±0.35)mm，术后功能恢复良好，MSTS评分平均29分[16]。纪玉清等回顾性分析3D打印截骨导板在骨肉瘤患者肿瘤切除术及假体重建术中的应用效果，结果显示，3D打印导板组手术时间(1.6±0.3)h，少于常规组手术时间(2.2±0.5)h；3D打印导板组手术中患者出血量(156.4±12.3)ml，少于常规组手术中患者出血量(176.8±21.6)ml。表明3D打印截骨导板可有效减少手术时间，降低术中出血量，具有广泛的临床应用价值[17]。也有研究通过3D打印个性化导航模板治疗21例骨科恶性骨肿瘤患者，术后随访患者功能恢复良好，MSTS平均评分28分[18]。

本研究中心对10例青少年下肢恶性骨肿瘤进行保肢保骺手术切除术，为保证完整精准切除肿瘤部位同时保留骨骺及关节面，术前通过3D打印截骨导板进行手术规划，确定在肿瘤边界1~3 cm处完成截骨，术中在导板的辅助作用下成功切除骨肿瘤并完整保留骨骺，术后随访肿瘤切除完整，局部无肿瘤复发，MSTS评分19~28分，平均24分，治疗效果良好[19]。传统骨肿瘤切除手术前依据CT、MRI等影像学资料，术中外科医生更多是凭借经验切除肿瘤组织，容易导致肿瘤切除不彻底或切除范围过大、术中出血也会相应较多，而3D打印截骨导板辅助外科医生精准定位和切除肿瘤组织，减少手术时间，降低术中出血量，具有良好的准确性和安全性。

3、3D打印技术在骨肉瘤切除重建中的应用
传统骨肿瘤手术为防止术后肿瘤复发，术中会切除肿瘤病灶及周围临近组织，导致大面积的骨缺损。由于骨肉瘤患者异质性、病灶切除后骨缺损位置及大小不同等多种原因，导致肿瘤切除后的修复重建面临巨大挑战。传统手术重建方式，如自体瘤骨灭活再植术，易存在手术时间增长、伤口愈合时间延长、肿瘤易复发等风险[20]；同种异体骨移植术，因免疫排斥反应引发患者术后切口渗出、愈合不良、感染等不良反应[21]。相比以上传统重建方式，3D打印金属假体拥有松质骨样的多孔结构，且弹性模量与骨组织接近，故而能在保障力学稳定性的同时促进3D打印金属假体与自体骨接触部位的骨融合和骨长入[22]。3D打印技术基于同一患者健侧的解剖结构、利用生物工程学的原理指导瘤段骨切除后的假体设计，从而设计出与正常截骨端表面形态个性化匹配的假体。同时通过有限元分析对3D打印假体进行生物力学评价，模拟还原日常生活中生理负荷，评估应力集中和应力屏蔽，以达到中长期假体稳定的目标。Deng等通过3D打印技术为一例53岁肩胛骨软骨肉瘤患者进行肿瘤切除、3D打印金属假体植入及重建术，术后32个月随访结果显示患者肩关节功能恢复良好，肿瘤无复发[23]。Zhao等对5例胫骨恶性肿瘤患者进行回顾性分析，发现3D打印多孔假体与缺损骨界面均发生骨整合，所有患者均无疼痛感，行走距离无限制，无假体并发症，这为3D打印假体重建骨缺损的临床应用提供了新的支持[24]。Xu等通过3D打印个性化金属假体用于患者肿瘤切除后的重建修复，MSTS评分升高[25]。Choy等为一例14岁患者进行肿瘤切除术并植入3D打印金属假体完成术后重建，术后6个月随访结果发现患者假体植入物位置良好，并与周围的软骨板相融合，表明多孔结构的3D打印金属假体可促进骨组织与假体的融合，有助于患者术后功能重建，提高患者治疗效果[26]。Lu等对10例原发性下肢骨恶性肿瘤患者进行3D打印假体置换手术，截止最后一次随访所有患者均存活，无肿瘤复发且假体完整稳定[27]。本研究中心对6例胫骨远端患者进行3D打印钛合金假体重建术，随访8~26个月，其中5例患者未发生假体松动、断裂等术后并发症，局部骨长入良好，肢体功能在日常活动中未受限，MSTS评分22~26分，但有一例患者仍发生较严重假体周围感染，MSTS评分12分，评价为差，给与去除假体、控制感染同时使用llizarov技术牵拉成骨，目前感染完全控制，局部成骨可，治疗结果仍在随访中[28]。

传统假体可能存在与骨缺损部位形状不匹配，易造成手术时间增长、手术难度增加、患者感染风险增加、远期植入物松动或失效等缺点，3D打印技术可根据患者不同病灶解剖结构及肿瘤切除后骨缺损情况，将影像扫描结果与3D打印增材技术相结合，通过设置假体的孔径、密度、孔隙度及韧带附着点，制备个体化假体重建方案，使其具有与骨缺损良好的匹配度，越来越多地应用于骨肉瘤术后重建中。Yang等术前应用3D打印技术为一例右侧胫骨骨肉瘤患者设计并打印个性化髓内钉金属假体重建肢体功能，术后44个月随访结果显示踝关节功能可满足日常需要，患者对手术结果满意，肢体功能MSTS评分24分[29]。程维等应用3D打印技术对6例患者设计个体化金属假体，术后随访结果显示患者假体匹配良好，术后功能恢复良好，MSTS平均25.7分[30]。李卡等在治疗一例12岁儿童骨肉瘤时选用3D打印假体用于重建术后缺损部位，术后1.5年随访结果显示肿瘤未复发、未出现肺部转移，术后功能恢复良好，MSTS评分29分[31]。由此可见，3D打印技术可应用于多部位骨肿瘤术中，如股骨远端、胫骨远端、骶骨及盆骨假体置换术，具有假体个性化匹配、术后并发症低、术后患肢功能恢复快等多种优势，在骨缺损重建修复中应用前景广泛，但其长期治疗效果仍需要更大样本量和更长随访时间来验证。

本研究中心自2019年开展“3D打印假体修复骨缺损术”，术前结合恶性骨肿瘤患者影像学资料精准设计个体化治疗模型，优选手术方案，并结合临床实际，利用增材技术制作3D打印金属植入物，以达到更好的保肢保功能效果。术后随访患者肿瘤无局部复发、假体无松动脱位、手术切口愈合良好、肢体功能恢复良好。2021年本中心为一例股骨中上段尤文肉瘤儿童设计了极限截骨手术，成功保肢并保留患儿股骨近端及关节组织，术后6周即下地行走，术后6个月随访，患儿双下肢无明显不等长现象，其髋关节活动度及行走功能恢复良好，见图 2[19]。与传统手术方式相比，3D打印技术可精准辅助切除肿瘤边界并极限保留患儿骨骺，在尽可能多地保留患儿术后正常生长潜能、保留关节功能等方面有潜在优势，但3D打印假体在长期骨长入及患肢生长情况需要继续随访进行进一步的验证。

图 2 极限截骨3D打印金属假体重建，保肢保股骨头病例

4、3D打印骨组织工程支架在骨肉瘤中的应用
3D打印骨组织工程支架由生物材料和“生物墨水”组成的内部结构及个体化外形的支架构成。该生物支架通过结合不同“生物墨水”成分具有多种生物学功能。与传统制备的假体相比，3D打印骨组织工程支架在骨缺损修复及重建、诱导骨长入、抑制肿瘤复发的功能上具有突出的优势。Long等为解决术后肿瘤复发及大段骨缺损问题，创新性地设计PLGA/Mg多孔支架用于临床，该支架保留了Mg离子通过红外激光照射消灭残余肿瘤细胞的功能，同时Mg离子具有促进骨再生能力，赋予该支架促进骨缺损修复的功能；该支架由3D打印技术制备，具有分层多孔结构，也可促进骨长入，展现了出色的术后抑制肿瘤复发及促进骨再生修复的疗效，为3D打印骨组织工程支架在骨肉瘤的治疗前景提供了新的思路[32]。Wei等利用Mg离子抑制肿瘤、促进成骨和血管生成的功能，设计了由Mg离子修饰Ti6Al4V假体支架表面，通过体内及体外实验证明适当浓度的Mg离子释放通过激活AMPK/mTOR/ULK1信号通路可显著抑制癌细胞的增殖及迁移，证明Mg离子涂层Ti6Al4V支架具有抑制骨肉瘤术后复发能力，这为Mg涂层Ti6Al4V假体支架下一步的临床转化提供了有力证据[33]。另有研究发现，将具有光热效应的Cu、Fe、Mn、Co等元素与生物材料相结合，利用3D打印技术制备生物活性支架，该支架因多种元素的良好光热性能具有杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的作用，同时具有共同诱导成骨细胞分化的功能，这为多功能生物活性离子与骨组织工程支架相结合治疗骨肉瘤提供新的思路[34]。另外，为解决骨肿瘤手术后手术部位感染的问题，Dang团队设计了一种多功能生物支架，该支架可装载药物如阿霉素、紫杉醇和头孢唑林，并通过大孔支架的微孔隙控制药物的释放，体外细胞实验证明该款新型支架可成功装载药物并持续性释放以防止术后感染等并发症的出现[35]。Piard等设计了3D打印双向骨样支架，该支架包含两个相互独立的成骨细胞群及血管源性细胞群，选用PCL基质与纤维蛋白“生物墨水”共同打印，具有机械强度高、稳定性强、降解速率低等诸多优点，并且其有诱导细胞附着及增生、促进血管生成的潜力[36]。

通过3D打印技术设计的骨组织工程支架不仅具有复杂且有序的内部三维结构，还拥有个性化匹配骨缺损部位的外部解剖结构。生物支架内部三维结构搭载的多种“生物墨水”，具有传递生物活性分子、促进成骨细胞增殖分化、抑制肿瘤复发的作用，同时因外部解剖结构选用适宜表面材料为成骨细胞黏附、增殖、迁移提供了良好的微环境，更重要的是该支架具有足以支撑整个结构的强度及与缺损部位高度匹配的外形。Adel-Khattab等通过3D打印技术制备一种新型二氧化硅支架，该支架含有磷酸钙基质，通过体外检测该支架展示出强效的抗压能力、二氧化硅释放能力、成骨细胞均匀定植能力及细胞外骨基质形成的潜力，表明该支架具有良好的体外抗压机械能力及模仿自体骨移植物优点的生物学功能[37]。Yu等通过将1, 6-己二醇l-苯丙氨酸基聚(酯脲)与羟基磷灰石纳米晶体混合，经3D打印技术制备孔隙率为75%的生物支架，搭载MC3T3-E1前体成骨细胞，体外检测结果表明羟基磷灰石促进成骨细胞分化并延长分化持续状态，同时支架表面含有羟基磷灰石成分具有良好的骨诱导及骨传导能力[38]。因3D打印生物工程支架的良好生物相容性、力学传导性、骨长入诱导性等优势，使其在瘤段骨切除后大面积骨缺损重建方面具有较大的应用前景，但仍受限于3D打印技术的材料选择，需要继续研制开发更多的高分子新型材料，加速3D打印技术的发展，进一步提升骨肿瘤外科保肢手术的治疗水平。

5、讨论
随着3D打印技术的不断发展进步，其在医学领域也展现出巨大的应用前景，如3D打印技术通过术前1:1实物化模型展示患者肿瘤位置及周围重要解剖结构的毗邻关系，为外科医生提供反复模拟手术的机会，同时3D打印模型将肿瘤病灶实物化，方便外科医生与患者及其家属沟通，提供了良好的术前“天时”基础；3D打印导航截骨缩短手术时间辅助外科医生精准切除肿瘤病灶，同时尽量保留肿瘤周围正常组织，提供了良好的术中“地利”基础；3D打印骨组织工程支架选择不同生物材料及“生物墨水”使支架具有多种生物学功能，并高度匹配骨缺损部位，该技术得到了广大骨肿瘤专科医生的热情欢迎，提供了良好的术后“人和”基础。具有“天时”、“地利”、“人和”基础的3D打印技术有望在未来完全融入骨肉瘤患者整个治疗围手术期的临床管理中，显著改善骨肉瘤患者的预后。

虽然3D打印技术拥有广阔的应用前景，但也仍存在一些亟待解决的问题：(1)因为3D打印设备及打印材料费用较高，导致经济成本较高；(2)3D打印技术需要重塑肿瘤病灶及周围复杂解剖结构，骨组织工程支架需要设计不同孔径、搭载不同生物活性分子、设计不同外形，因此制作过程耗时较长；(3)制作3D打印模型、导航截骨导板或骨组织工程支架等均需要与MRI等临床影像数据相结合，需要图像融合工程师、力学工程师、材料学工程师等交叉学科的工程技术人员与医生反复沟通与交流，但目前交叉复合型人才较少；(4)3D打印假体技术涉及人体组织器官，涉及伦理相关制度，而相关法律法规现今尚不够完善。

综上所述，3D打印技术的优势使其在医学方面的应用具有极大的潜能，不仅术前可以辅助外科医生为患者制定个体化治疗方案，术中辅助肿瘤的精准切除，而且术后生物组织支架在抑制肿瘤复发、促进骨长入等方面发挥重要作用。但我们也要积极面对3D打印技术的诸多缺点，逐步完善相关不足，如进一步深度挖掘开发生物原材料，降低假体制备成本，培养拥有医工结合等交叉学科知识的储备人才，并完善相关医学伦理等，积极推广3D打印技术在骨肉瘤临床围手术期的应用。相信随着科技的不断快速发展及科研人员的不懈努力，3D打印技术会更好、更快、更精准地为骨肿瘤患者保肢保关节治疗带来更多可能性。

作者简介

博士，副主任医师，硕士研究生导师，郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院骨与软组织科副主任。中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组青年委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会基础研究与转化学组委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会脊柱学组委员、中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会青年委员、河南省抗癌协会青年理事、河南省抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员、河南省研究型医院学会肿瘤科普委员会常委、河南省科协评审咨询专家库入库专家等学术兼职。获得河南省肿瘤医院科技拔尖人才、河南省直优秀共产党员等荣誉称号，以第一完成人获得河南省卫生新技术引进奖一等奖等科技成果。主持河南省中青年卫生健康科技创新人才培养杰青人才项目等省厅级科研攻关项目7项，横向科研攻关课题4项，作为第一或主要完成人获省厅级科技成果一等奖2项、二等奖3项。


参考文献：略