增材制造异质结构及其生物医学应用

作 者：帅词俊、李德胜、姚雄、李霞、高成德（中南大学）
来源：极端制造

作为一类新颖的结构/材料特征，异质结构是由具有显著不同理化特性的异质区组成。异质区构建的独特界面、稳固结构，及其交互耦合产生的协同效应，使其具有传统均质材料/单一结构无法实现的卓越力学性能和生物功能。异质结构可作为一种很有前途的生物医用材料，满足个体患者的定制化和功能复杂的多样性需求。然而，开发异质结构的主要挑战在于如何精准地控制晶体/相的演变，以及成分和结构的分布/比例。作为一种先进制造技术，增材制造的快速冷却、逐层堆积和多次热循环的特性，为调控微观结构和力学性能提供了可行性，同时可实现具有复杂几何形状部件的近净成形。由此可见，增材制造在定制结构、协同制造方面显示出独特的灵活性，为开发异质结构材料提供无限可能。近期，中南大学机电工程学院、极端服役性能精准制造全国重点实验室帅词俊教授、高成德副教授团队在SCI期刊《极端制造》（International Journal of Extreme Manufacturing, IJEM）上共同发表《增材制造异质结构及其生物医学应用》论文，为推动增材制造在高性能异质结构中的应用提供了科学指导和研究借鉴。该论文首先提出了异质结构的功能机制、结构特征、材料体系，并从力学性能、生物相容性、生物降解性、抗菌性能、磁致伸缩性能等方面重点分析了异质结构的协同效应；然后，从工艺特点与成型优势出发，讨论了增材制造开发异质结构生物材料的研究成果与现有挑战，特别分析了异质结构在生物支架、血管、传感器和生物检测等生物医学方面的应用价值；最后，作者还提出了增材制造异质结构的未来研究方向和突破点，及其在预防感染和药物输送方面的应用前景。

亮  点
本文重点分析了异质结构在力学性能和生物学性能等方面的协同效应及其功能机制；
本文从成分-结构-性能出发，系统阐述了增材制造在异质结构领域的研究发现和主要挑战；
本文分析了异质结构在生物医学领域的应用价值，尤其聚焦于生物支架、血管、生物传感器和生物检测等方面。

图1 增材制造异质结构及其生物医学应用。

研究背景

长期以来，器官修复、替代甚至再生一直是移植医学所面临的主要挑战。因此，开发支架、血管化组织、传感器等植入物，以实现缺损器官的功能替代的目标，已迫在眉睫。人体组织和器官的结构复杂、精度极高，同时具备多样化的功能特性。因此，生物支架应具备适当的生物功能和纳米/微米级拓扑结构，以弥补复杂器官的缺损，从而形成有利的结合位点，积极调节和控制组织细胞的行为，同时与宿主细胞相互作用。此外，生物支架应具有类似天然器官的宏观/微观结构，能为各种人体细胞和组织的生长提供空间和环境，同时也可作为生长因子的载体。这些特点对具有多种性能特征的生物植入物的多结构、多材料和先进制造技术提出了极高的要求。然而，目前开发的生物植入物都是由单一或均质材料组成，难以满足多性能特征的需求；另一个关键问题是其结构单一，与复杂人体器官的生物和力学性能难以匹配，例如引发“应力屏蔽”、炎症、细胞凋亡和人体组织损伤。因此，迫切需要开发一类新颖材料/结构，以满足生物植入物的严格要求。

近年来，异质结构应运而生，为植入物的开发提供了巨大潜力与机遇。异质结构表现出在区域之间有明显材料/结构上差异的特征，通常以宏观/微观结构异质性（梯度、片状、层状、谐波等）、晶体异质性（方向、大小等）或成分异质性（金属、高分子、陶瓷等）的形式呈现。正因如此，异质结构的材料通常呈现出多样性，包括优良的生物相容性、抗菌性、可降解性、磁致伸缩性、力学性能和其他功能特性等。这不仅推动了异质结构在航空航天、能源储存和精密电子方面的应用，也促进了其在改进生物植入物（骨骼、牙齿、组织、血管等）性能方面的发展。然而，在材料中构建异质结构的主要挑战在于如何精确控制晶体/相的演变，以及异质区的成分和结构的调控。因此，越来越多的研究侧重于异质结构的先进工艺技术的开发，其中，增材制造技术因其高度的灵活性而备受关注。增材制造，即3D打印技术，通过烧结、熔化、光固化和喷涂等方式，将特定的金属、非金属及其复合材料逐层堆叠，形成个性化的、复杂化的、精密化的产品。增材制造能够在多个尺度上对结构和成分进行战略性调控，这为开发具有前所未有的特性的异质结构提供了一个较有潜力的思路。近年来，增材制造被越来越多地应用于开发异质结构的植入物，包括生物支架、生物传感器、血管、组织工程、生物检测和生物成像等。生物植入物的异质结构的特征和性能可以通过各种可定制的参数和设计方案来控制，主要3D打印的原材料、打印路径、温度、速度、尺寸等。因此，关于增材制造为异质结构的开发及其在生物领域应用的研究进展、挑战和未来发展，作者进行了综述和讨论。

最新进展

由宏观/微观结构、晶体、相或成分的异质区引发的相互耦合作用，赋予材料力学性能、理化性能和生物功能特性间的协同效应，使得材料本身具备了传统同质材料/结构难以达到的尖端性能。作者首先概述了异质结构的研究现状，包括作用和机制、结构特征、材料体系以及协同效应。

异质结构的作用机制

异质结构具有出色的功能特性，包括力学性能、生物相容性、抗菌性、耐腐蚀性、生物降解性等。例如，通过控制纳米耦合形成岛状异质结构，在高熵合金中实现了力学和生物功能的完美结合。此外，在定制生物材料中添加金属原子、天然抗菌化合物或抗氧化剂，可赋予其尖端的抗菌和抗细粘附功能，增强其抵御假体关节感染的能力。许多生物活性因子，包括药物、皮质类固醇和生长因子，也被用于生物医学、临床试验或新兴研究，以避免炎症或促进新骨组织的形成。

异质结构的结构特征

目前，研究者致力于通过开发特定的异质结构来同时提高强度、塑性、腐蚀性和硬度等。这些特定的结构主要包括梯度结构、片状结构、层状结构、谐波结构、纳米域结构、纳米孪晶结构、生物分级结构、多孔结构，以及不同生物材料/细胞外基质（ECM）、细胞和生物活性因子的异质整合结构。如图2所示，为四种典型的异质结构图。这些特殊结构的共同点是它们都由具有不同力学、物理和化学特性的异质区组成。尽管如此，异质结构的综合性能仍可根据晶体/相的演变以及成分和结构的分布/比例进行预测和调控。

图2 四种典型的异质结构：（a）片状结构；（b）层状结构；（c）梯度结构；（d）谐波结构。

异质结构的材料体系

异质结构的优异性能归功于结构或成分的异质性。因此，选择合适的材料对于开发异质结构而言至关重要。为了开发和设计异质结构的材料，研究者提出了许多新材料的设计和整合策略，如异质结构的金属、高分子和陶瓷。进一步地，由金属、陶瓷和高分子组成的异质结构复合材料，其生物功能源于各成分的特性的协同作用，如图3-4所示。例如，有机和无机单元之间强烈的协同作用会产生全新的或改进的理化性能。聚集在有机-无机边界表面上的纳米结构可以产生不同于其单独成分的光学或电学特性，从而产生协同的性能。在医疗电子、人工假肢、智能机器人等高科技领域的发展、突破和应用前景广阔。

图3 高分子材料：（a-c）岛状生物支架；（d）分子结构和自组装；（e）基于肌肉启发的多功能异质结构的水凝胶。

图4 异质结构的复合物：（a-c）金属和陶瓷复合的层状异质结构；（d-e）基于天然珍珠层启发的仿珍珠层的异质结构复合材料。

异质结构的协同效应

异质结构正迅速成为材料/结构领域的一个重要研究热点，因为它们不仅具有传统单一结构或均质材料难以企及的力学、物理和化学性能，而且还引入了一种新的材料科学技术，对传统的认知和设计提出了挑战。区分异质结构与传统多材料的一个关键性标准是异质结构具有显著的协同效应，即其力学或理化性能远高于单个区域成分性能混合规则所预测的性能。对于力学性能而言，在整个塑性变形过程中，异质结构材料的异质区在外力作用下会发生不均匀变形，即在软区产生背应力，在硬区产生前应力，两者耦合引发异质变形诱导（HDI）机制，并由背应力引起额外的HDI强化和HDI硬化，共同提高屈服强度，增强应变硬化，并起到保持延展性的作用。

同时，与材料的强度-塑性权衡问题类似，功能材料（如生物材料、储能材料、催化剂等）也有许多相互矛盾的性能，如透明度和导电性、磁化率和矫顽力、耐热性和抗冲击性、疏水性和亲水性、极化和击穿强度、反应物流动性和催化活性位点等。潜在的综合性能往往是通过结构或成分设计在相互冲突的特性之间做出微妙均衡的结果。例如，在开发具有特定性能（主要包括生物相容性、可降解形、抗菌性、磁致伸缩性等）的结构或成分的基础上，制造出一种具有异质结构的生物材料，它结合了一种或几种生物和力学性能。

图5 由硅纳米膜、过渡金属二硫化物纳米片和铁纳米催化颗粒构成的可降解的异质结构材料。

在材料中构建异质结构的主要挑战在于如何精确调控晶体/相的演变，以及异质区的成分和比例的优化。作为一种先进的制造技术，增材制造可以通过战略性地调节熔化和凝固过程，控制复杂三维分布中的沉积密度和方向性，以及通过改变能量的速度和路径来组合多材料/多结构，从而实现量身定制的晶体/相演化以及成分和结构的分布/比例。在开发异质结构以改善力学性能、生物特性和其他功能方面，增材制造的巨大潜力正一步一步地挖掘。在异质结构开发和设计方面，作者对几种典型的增材制造技术进行了讨论和综述。

增材制造异质结构

选区激光熔化技术（SLM），在开发异质结构以实现晶粒尺寸、相结构调控方面显示出巨大优势。通过优化扫描策略，以获得所需异质结构的植入物，这主要是在植入物的制造过程中，通过改变激光在不同区域的加工条件，来控制不同打印层的晶粒大小、相分布以及特定位置的异质微观结构。因此，SLM可以开发具有定制结构的金属植入物，从而赋予材料力学性能和生物性能的协同效应。

图6 SLM开发的谐波结构植入。

电子束熔化技术（EBM），具有污染小、能量利用率高且无反射的特点，其超高速电子束可实现粉末熔化前的预热效果，可有效降低热应力影响，更适用于活性的稀有金属和高温合金的成型。近年来，越来越多的研究者采用EBM开发异质结构的医用钛植入物，包括多孔结构、梯度结构，来降低钛合金的弹性模量、提高其耐腐蚀能力，同时赋予材料促进骨再生的功能（图7）。

图7 EBM开发异质结构的金属植入物。

近场静电纺丝技术（NFES）是最简单、最有效的增材制造技术之一，已成为制造高分子基材料的另一种先进工艺，可最小化传统电纺丝中与溶剂相关的缺陷。NFES已被用于异质结构非金属材料的开发，这进一步促进了高分子基材料在尖端领域的应用，包括作为高性能生物材料的生物支架、生物传感器、药物输送和电子设备等。此外，具有分辨率的电子喷射（E-jet）打印技术，在生物制造领域具有精度高以及材料适用性广的优势，已成功应用于生物植入物、传感器、晶体管和光电器件等众多领域。因此，也越来越多的异质结构非金属材料的开发都基于这项技术。总之，异质结构聚合物已被评估为最适合制造再生生物支架的材料，并在生物医学和临床治疗领域显示出巨大潜力，如三层型异质结构的血管化支架（图8）、定向毛细管状异质结构支架（图9）。

图8 NFES打印：（a）三层型异质结构的血管化支架；（b）定向毛细管状异质结构支架。

图9 E-jet打印：（a-c）双层管状异质结构的支架；（d-f）三层异质结构的支架；（g-h）阵列的纳米异质结构支架。

与其他领域的材料/结构开发相比，开发生物材料的最大目的是实现多种功能和复杂结构的协同效应，以满足人体环境的需要。然而，制造由单一结构或均质复合材料组成的生物植入体具有很大的局限性，难以满足人体多样化的需求。经过长期的探索和实验，增材制造技术开发和设计出的异质结构生物材料，因其多样的结构特征和功能机理，在医学植入物应用中展现出巨大的潜力。接下来，针对增材制造异质结构在生物医学领域的应用，作者进行了综述。

增材制造异质结构的生物医学应用

用于制造生物支架的先进技术已得到广泛开发，这些生物支架可与人体细胞一起培养，然后植入受伤器官。性能卓越的生物支架应用能否成功取决于通过控制其成分和结构所带来的协同效应，如各种物理化学性能与生物功能特性的结合。就分级结构而言，功能梯度被应用于每个结构层次，以系统地调节骨骼特性。通过SLM制造出了基于三周期最小表面的多孔钛合金支架（图10），具有密度和细胞大小梯度模式，将出色的力学性能和生物功能更好地结合，在营养物质和氧气的扩散以及废物的清除方面起着重要作用。此外，为了克服器官再生方面的细胞增殖和分化等关键问题，研究发现，利用先进的增材制造技术制备异质结构生物移植体可以满足植入物的复杂功能需求（图11）。

图10 仿生人体骨结构，采用SLM技术开发的分级结构的钛合金支架。

图11 三层异质结构的硬脑膜植入物。

再生医学和组织工程需要具有定制生物和理化性能的功能性组织结构。然而，大多数组织工程技术主要用于创建无细胞支架和模具，成型后必须进行细胞填充和增殖。因此，开发具备功能特性、组织化和血管化的三维组织植入物仍是一项巨大挑战。作为突破性进展，研究者采用生物3D打印生物水凝胶，开发了一种血管化组织结构，以满足生物医学需求（图12）。这种高度可调控的异质结构血管包含ECM和可增殖细胞，支持甚至促进内皮细胞的附着和增殖，使内皮细胞排列在血管壁上，为液体扩散提供屏障，同时促进平衡功能。随着技术的进一步完善，未来可能会出现细胞增殖的3D组织结构，并最终直接生成器官。

图12 生物3D打印由血管、细胞和ECM组成的异质结构植入物。

此外，增材制造异质结构的生物材料，在定制的电子感应、光电或磁特性材料方面表现出巨大潜力，这促进了纳米医学、生物成像、生物标记、生物检测、生物治疗和生物传感器的发展。

图13 （a-c）超灵敏的石墨烯/MoS2异质结构的生物检测器；（d-e）基于昆虫触手启发的PB-TiO2异质结构的生物传感器。

未来展望

增材制造开发异质结构植入物为实现尖端生物医学性能提供了一系列可行性策略，促进了异质结构在各种生物医学领域的广泛应用。然而，仍存在一些亟待克服的挑战。一方面，需要深入研究异质结构中多种功能或强化机制（如固溶、位错累积、第二相分散、HDI、孪晶和应变诱导相变）引发的协同效应，以确定它们对微结构演化和成分耦合的最终性能的相互影响。探索相关的作用机制将有助于揭示异质结构的基本物理以及工艺-结构-性能间内在联系。另一方面，区域的异质性允许拓展微观结构和性能的差异化，包括异质的晶粒尺寸、相结构、析出物，以及力学、磁、腐蚀、电化学、催化、热或生物性能等方面。因此，它们有望克服材料科学领域典型的权衡问题。这项工作鼓励工程制造和材料科学领域开展更多的相关研究，例如从大自然中获得更多生物启发来开发异质结构，以实现升级或更替传统材料的最终目标。最后，各种异质结构的微观结构、组成以及在生理条件下引发的协同效应仍有待进一步揭示。特别要指出的是，找出决定综合特性的最佳工艺参数和成分配比是进一步发展的关键。这就要求科学家们结合实验、理论和建模研究，构建成分-结构-性能的潜在关系，并揭示内在的协同效应，从而得出异质结构生物材料的设计原则，以便为加工路线提供指导策略。而且，将新兴的异质结构应用于预防感染、制药和药物输送是未来值得研究的领域，有望在生物医学领域带来更多突破和变革。