代尔夫特理工大学3D 打印“类脑环境”，为治疗神经疾病提供新工具

2025年2月1日，南极熊获悉，来自代尔夫特理工大学 (TU Delft) 的研究人员开发了一种 3D 打印的“类脑环境”，其中神经元的生长方式与真实大脑相似。他们使用微小的纳米柱模拟软神经组织和大脑的细胞外基质纤维。打印模型为神经元如何形成网络提供了新的见解，同时也为未来了解这一过程在阿尔茨海默病、帕金森病和自闭症谱系障碍等神经系统疾病中可能如何变化提供了一种新工具。

相关研究以题为“Deciphering the Influence of Effective Shear Modulus on Neuronal Network Directionality and Growth Cones’ Morphology via Laser-Assisted 3D-Printed Nanostructured Arrays”的论文发表在《先进功能材料》杂志上并成为其封面文章，揭示了对神经元生长锥的新见解。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202409451

神经元与身体中的许多细胞一样，对周围环境的硬度和几何形状有反应。传统的培养皿是扁平而坚硬的，与大脑柔软的纤维状细胞外基质环境不同。为了模拟这种环境的几何和机械特性，代尔夫特理工大学副教授 Angelo Accardo 的团队利用双光子聚合设计了纳米柱阵列。

纳米柱阵列的制造和特性。A) 阵列参数的示意图。B) 纳米柱“条带”的 3D 渲染。C) 不同高度的纳米柱阵列的 SEM 图像：i) 基座、ii)0.6 µm、iii) 1 µm、iv) 2.3 µm、v) 3.3 µm 和 vi) 5 µm)。比例尺对应于 5 µm。D) 纳米柱条带的 SEM 图像（此图中面积为 30 × 30 µm 2）。比例尺对应于 15 µm。E) 测量的柱间间隙和直径（以 µm 为单位）。平均值和标准偏差基于n = 50 个纳米柱的测量值。F) 与不同纳米柱阵列高度（以 µm 为单位）相关的有效剪切模量（以 MPa 为单位）。

这些纳米柱的每一根都比人的头发细一千倍，像微型森林一样排列在表面上。通过改变纳米柱的长宽比，研究人员调整了它们的有效剪切模量，即细胞在纳米结构阵列上爬行时能够感知到的机械特性。阿卡多说：“这会让神经元‘认为’它们处于一个柔软的、类似大脑的环境中，尽管纳米柱的材料本身是坚硬的。在神经元爬行时，纳米柱不仅会模拟脑组织的柔软度，还会提供神经元可以抓住的 3D 纳米结构，就像真实脑组织中的细胞外基质纳米纤维一样。”这会影响神经元的生长和连接方式。

有序网络

为了测试该模型，研究人员在纳米柱上培养了三种不同类型的神经元细胞——它们来自小鼠脑组织或人类干细胞。在传统的平板培养皿和二维生物材料中，神经元以随机方向生长。然而，在 3D 打印的纳米柱阵列上，这三种细胞类型都以更有组织的模式生长——以特定角度形成网络。

阿卡多说：“这些类似手的结构引导着正在生长的神经元尖端寻找新的连接。在平坦的表面上，生长锥会散开并保持相对平坦。但在纳米柱阵列上，生长锥会发出长长的手指状突起，探索周围环境的各个方向——不仅沿着平面，而且在三维空间中，类似于真实大脑环境中发生的情况。”

这项研究的第一作者乔治·弗拉莫拉基斯说：“此外，我们发现纳米柱创造的环境似乎也促进了神经元的成熟。与在平坦表面上生长的神经祖细胞相比，在纳米柱上生长的神经祖细胞显示出更高水平的成熟神经元标志物。这表明该系统不仅影响生长方向，还促进神经元成熟。”

研究脑部疾病

Accardo 说道：“在凝胶等软质材料上培养神经元的问题在于，胶原蛋白或 Matrigel 等凝胶基质通常存在批次间差异，且不具备合理设计的几何特征。纳米柱阵列模型兼具两者的优点：它表现得像一个具有纳米特征的软环境，并且由于双光子聚合的分辨率而具有极高的可重复性。”

通过更好地复制神经元的生长和连接方式，开发的模型可以对健康大脑网络与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和自闭症谱系障碍等神经系统疾病相关的大脑网络之间的差异提供新的见解。

代尔夫特理工大学的工作是机械工程学院 (PME、BmechE 和 DCSC)、应用物理学院 (ImPhys) 和 ErasmusMC 三个部门的联合努力。此项研究得到了机械工程学院和 NWO XS 资助。