【解析】3d打印技术在生物医用材料产业应用展望

3D打印技术与新的医学信息获取技术相结合，以生物医用材料及细胞为新型离散材料，通过技术设计，快速有效的生产出医疗相关产品，这一过程称为生物3D打印。生物3D打印具有巨大的临床需求和科学意义，采用该技术快速精准的制造出满足不同个性化需求的组织、器官等，并对其微观结构精准控制，能够大大缓解组织器官紧缺的问题。生物3D打印技术的发展一方面依靠工程技术的不断改进和升级，另一方面依靠生物医用材料性能的不断提升和新材料的开发应用。两者相互作、互相影响、交替发展，无论是生物3D打印技术还是相关生物医用材料的飞速发展，都意味着生物3D打印已经迎来了更加广阔的未来和发展空间。

一、生物3D打印技术
生物3D打印技术是多学科融合交叉诞生的一门新兴学科，通过突破传统的制造技术，结合生命科学相关内容，生产制造出可用于人工植入、修复重建、完全替代人体组织或器官。该技术涉及仿生制造，功能结构生物体制造，再生医学模型制造，体外生物生理、病理和药理模型制造及以细胞和活性分子为基础的细胞/组织芯片和先进医疗诊断设备的制造等诸多领域，是目前3D打印技术的最高水平体现之一。

生物3D打印技术发展迅速，已经在短短的20多年发展历中经历了4个阶段[1]。从最初的打印体外医疗器械与医学模型开始，对使用材料没有生物相容性的要求，到打印生物相容性较好、不能降解的永久性植入材料，经历了材料性能根据需求提升的阶段。接下来，生物3D打印使用的材料性能更优，既具有良好的生物相容性，又可被降解吸收，打印产品植入后能与组织发生相互作用，促进其再生。这3个阶段的发展，依赖于材料本身性能的优化和提升，同时对3D技术革新提出了更高的要求。目前，前3个阶段的技术发展成熟，已经应用到实际研究与临床治疗，如药物控释支架制备、活性大段人工骨、活性人工软骨制备等，同时也利用计算机辅助设备，直接进行复杂骨科手术、颅骨修复、小耳畸形修复和口腔正畸等。北京大学第三医院已成功完成世界首例3D打印脊椎植入手术,与传统骨科植入物相比，3D打印脊椎骨更贴合正常骨，不仅减轻了对骨头的压力，而且它也允许骨头长入植入物。现今，被称为“细胞打印”或“器官打印”的全新生物3D打印技术正在崛起。人体的组成细胞多样复杂包含血管、神经等，组成细胞超过250种以上。如此复杂多变的体系目前仅有生物3D打印技术可能是实现方法。

二、生物3D打印产业现状
从创新性研究成果到具备一定规模生产转化过程是复杂的。生物3D打印产品属于医疗产品，应用端为人体，涉及伦理道德和生命安全性，既要保证临床上的安全性和有效性，还必须遵守国家相关法律法规。上市注册证的获得是评判生物3D打印产品能否上市，具有产业发展前景的重要敲门砖。

目前世界公认的注册证是美国食品及药物管理局(FDA)、欧盟安全认证(CE)和中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)。在2015 -2016年期间，全球几大著名骨科医疗器械制造商美国捷迈公司(Zimmer)、史赛克(Stryker )公司施乐辉公司(smith nephew)、美国强生(Johnson Johnson)陆续推出了3D打印产品，这些产品经过多年的研发与验证，获得了FDA的批准，并正式进入到医疗市场。截至2016年10月，FDA已批准了85个3D打印植入物:包括颌面植入物、髋关节、膝关节植入物和脊柱植入物等。CFDA批准了2个3D打印植入物:髋关节系统和人工椎体。2016年全球3D打印医疗市场规模达12.29亿美元，预计2024年3D打印医疗市场规模达96.39亿元。

一个用于第3阶段的3D打印产品从研发到上市，大概需要5~6年的时间。而含活体细胞的3D打印产品，由于作用因素复杂不可控，无法估计上市时间。现已上市的具有骨小梁结构的髋臼杯、全钛椎体融合器、3D打印颅骨、3D打印面骨等均为不可降解第2阶段产品。3D打印脑膜组织修复支架--睿膜，是全球首个3D打印的软组织产品。其微观结构最接近自体脑膜，临床效果好于以往的人工脑膜产品。

综上所述，生物3D打印产业目前处于刚刚起步阶段，大多数的产品和设备还处于研发阶段，并未实现大规模集成式的生产。同时，现已实现规模量产的产品也仅限于几个品种，如骨科植入物、美容植入物、人工关节等。

三、生物医用材料产业现状

生物医用材料，又称为“生物材料”，是诊断、治疗、修复或替换人体组织或器官、或增进其功能的一类高技术新材料。它不能被视为药物，虽然可进入人体，但是作用机制不同，不必通过药物吸收代谢等手段实现，但可与之结合，促进其功能的实现。生物材料产业依靠生物材料技术发展，研发生产出生物材料相关产品，并将从事生物材料及其相关产品和技术装备的企业集合。

生物医用材料产业与多学科领域发展密切相关，一方面，产品技术更新周期短，市场竞争激烈，须投入大量研发资金，而后续扩大生产投资更是呈递增的趋势;另一方面，生物材料产业所涉及的技术多为前沿技术，从研究成果到工业化产品生产中间链条复杂，过程繁复，成功概率受影响因素过多，风险系数高。同时，生物医学材料产品的使用涉及生命安全与伦理道德，国家管控严格，这导致生物材料产品从研究开发到试产、大量生产、直到产生效益的周期漫长。但是，生物医学材料是又是新材料领域中附加值最高的材料，其利润远高于传统工业材料。如果能够成功产业化，为企业带来的社会效益和经济效益巨大，使得其投资收益率大大超过传统产业。2015年全球生物医用材料直接和间接的市场总额已达60亿美元，年贸易额复合增长率达17%，全球医用材料总销售额达到2 500亿美元左右，已成为世界经济的支柱性产业。

四、生物3D打印与生物医用材料产业

生物3D打印对生物医用材料的要求极其苛刻，不仅要考虑材料本身的理化性质，还要考虑安全性、生物相容性、可降解性和生物活性等。虽然，一些生物医用材料包括:医用金属与非金属、医用陶瓷、高分子聚合物、生物墨水等被3D打印技术使用，取得了一些研发和应用成果，但是能够完整实现需求的种类极少，可应用产业的更是凤毛麟角。通过上述对比生物3D打印与生物医用材料产业发现，制约生物3D打印产业发展的主要因素为:

①生物医用材料种类繁多，需求特点各异，生物3D打印均要求相关材料快速精确成型，并在满足各种理化性质要求的同时满足生物学和医学使用要求，还要经历漫长而严格的使用审批程序。

②开发出具有生物活性和较好加工性能的生物材料是制约3D打印产业发展的瓶颈因素之一。开发新型的适用于生物3D打印的生物医用材料是一个挑战性的难题，目前仅能实现无活性的骨及关节等植入物小批量生产。突破这一瓶颈需要投入巨大体量资金用于新型生物医用材料的技术创新和产品研发。

③生物3D打印本身的个性化特点，不同个体对于生物3D打印产品的需求是千变万化的，尤其是使用到人体组织，需要考虑个体差异性、时效性和需求个性化，无法大规模化批量生产。

④3D打印技术本身的技术创新和工程学优化也是制约生物3D打印技术不能规模化生产的主要因素。

但是，通过比较也很清晰的呈现出生物医用材料产业的迅猛发展为生物3D打印的产业发展提供了契机和可能。全球范围内已经使用3D打印技术批量生产的骨科植入物表现出来的市场需求和市场潜力已经预示着生物3D打印产业的未来。随着生物医用材料产业继续深入发展和3D打印技术在计算机程序以及机械方面的快速发展，生物3D打印产业也将出现更多很多的发展机遇。

五、展望

随着生物医用材料产业与3D打印技术的不断发展完善，生物3D打印将迎来前所未有的发展契机，未来产业将有无限可能。另一方面，也要清晰地认识到，目前生物3D打印产业化还有一段漫长而艰难的路要走，大部分研究处于研究阶段，进一步应用临床和规模化生产仍面临诸多挑战和难题。

适用于3D打印技术的生物材料已经成为研究热点，开发出更多生物相容性好，包含活性组分，机械强度能够满足体内植入需求的材料成为新的研究高地。例如，以水凝胶作为材料基质的生物墨水，为避免打印过程中3D打印机的喷头堵塞，在喷墨成型过程中需要材料保持较低的粘度，但是这又导致了材料机械性能低不满足植入需求。开发出适用于生物3D打印的新型符合个性需求的适当机械性能、稳定的扩散系数、较好的生物相容性的生物医用材料是未来产业发展面临的巨大的挑战和契机。

作者：李军男(北京新材料发展中心)