研究人员利用 3D 打印技术打印肿瘤，以推进癌症免疫治疗

2024年9月5日星期四，南极熊获悉，据莱顿大学报道，莱顿药物研究中心的研究人员开发了一种突破性的医用模型，利用 3D 打印机在与人体组织极为相似的环境中制造微型肿瘤，从而推动癌症免疫疗法的发展。他们还开发了一种在测试过程中实时监测这些肿瘤与免疫细胞相互作用的方法。

莱顿大学博士生 Anita Liao 表示：“我们使用这种方法来测试增强型 T 细胞和双特异性抗体的有效性。这确保只有最有希望的候选药物才能进入进一步的研究和临床开发。”

免疫疗法

癌细胞善于逃避检测——使用各种策略躲避免疫系统，甚至击退攻击。免疫疗法帮助免疫系统识别、攻击并最终摧毁癌细胞。这可以通过用药物增强免疫系统（使癌细胞更容易被检测到）或通过人工增强 T 细胞来实现。莱顿大学的研究重点是后两种方法的创新测试策略。

△3D 打印肿瘤模型用于监测与免疫细胞的实时相互作用。图片来源：Liao 等人（2024）

T 细胞是能够攻击癌细胞的特化免疫细胞，其表面的受体可充当天线来识别癌细胞。通过分离患者的 T 细胞，为其设计更好的天线，并将其输回血液，可以对 T 细胞进行改造，使其更有效地识别和攻击癌细胞。双特异性抗体用一只触手与 T 细胞结合，用另一只触手与癌细胞结合，帮助 T 细胞定位并摧毁癌细胞。

传统上，新的免疫疗法的测试方法是将肿瘤细胞、T 细胞以及有时抗体一起培养在培养皿中，并观察它们的相互作用。然而，这种方法并不能准确反映人体的复杂性。癌症药物靶标发现教授 Erik Danen 说：“在培养皿中，T 细胞在肿瘤细胞中生长，并可以立即开始杀死它们。实际上，T 细胞必须先导航到肿瘤，这增加了复杂性。”

实时监测3D打印肿瘤

研究人员使用嵌入胶原凝胶的 3D打印肿瘤开发出了一种更逼真的仿生模型。Anita Liao 说：“这种凝胶模拟人体组织。我们使用带有特殊针头的 3D 生物打印机将肿瘤细胞注入凝胶中，从而形成小型三维肿瘤。它们生长并侵入凝胶，与体内的真实肿瘤非常相似。接下来，添加必须找到通往肿瘤的路径的 T 细胞。该方法通量高，适用于测试增强型 T 细胞和抗体。”

△添加了非活性（左）和活性（右）抗体的肿瘤。绿色表示 T 细胞聚集，红色表示肿瘤被杀死。图片来源：Liao 等人（2024 年）

此外，该团队还创建了一个系统，使用自动显微镜实时监控这些 3D 打印的肿瘤——使他们能够观察肿瘤内部和周围发生的情况并跟踪免疫细胞。Erik Danen 说；“我们不仅可以看到增强的 T 细胞和抗体是否以及如何发挥作用，还可以研究肿瘤细胞采用的防御策略。”

使用效果

新方法已在测试各种双特异性抗体方面证明是成功的。研究人员发现，并非所有抗体都有效——这与旧模型的预测相反。Erik Danen 说：“在新的、更复杂的模型中，我们观察到最有效的抗体不仅激活 T 细胞，而且还触发信号分子的产生，从而吸引更多的 T 细胞。使用旧方法，抗体没有机会显示这种行为，因为 T 细胞与肿瘤细胞混合，可以立即开始杀死它们。我们的新方法将有助于确定最有效的抗体，以进行进一步的临床开发。”

乳腺癌和眼癌的新治疗方法

研究该团队已经使用他们的模型来测试改进的 T 细胞受体。例如，他们正在评估莱顿大学医学中心免疫学家 Mirjam Heemskerk 开发的用于治疗眼癌的受体。他们还与鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心 Reno Debets 的免疫学实验室合作，测试用于乳腺癌治疗的新受体。ErikDanen 说：“我们的模型已经成功预测了哪些受体在小鼠模型中有效。这些增强的受体现在已经准备好在真实患者身上进行临床试验。我们希望我们的研究代表着在为癌症患者选择最佳治疗方法方面迈出了重要一步。”